اشتهر الفنان الراحل من خلال مجموعة من الأعمال الكوميدية بالسينما والتلفزيون والمسرح. وعمل فى المسرح فى "اولاد الشوارع" و"حمرى جمرى" و"جنون البشر"و "على بلاطة"و "الناس اتجننت"و "بكالوريوس فى حكم الشعوب".
الفنان الراحل بدأ مشواره الفني عام 1979، من خلال العمل المسرحي، حيث شارك في العديد من الأعمال المسرحية المتميزة، ومنها "حمري جمري والهمجي وهي والتلامذة وحضرات السادة العيال وتزوير في أوراق عاطفية".
قدم للتليفزيون "عودة البدوى" و "لؤلؤة واصداف"، وجسد ادوار متعددة منها دور الشرير والوغد وقد مزج كل ذلك باداء كوميدى اكسبه نكهة خاصة. كما شارك في المسلسل الكوميدي الاجتماعي يوميات ونيس أو عائلة ونيس وتقمص دور فؤاد البخيل زوج حريصة بنت عم ونيس "محمد صبحي" ويعد هذا الدور من اروع ما قدم الفنان ممدوح وافي ووصل الي أوج نضوجه وسطوعه الفني في هذا الدور ويعتبر المسلسل بست أجزائه ككل من أفضل المسلسلات في تاريخ الفن المصري.
شارك مع الفنان الراحل الكبير أحمد زكي في عدد من الأفلام بينها "البيضة والحجر" و"زوجة رجل مهم" و"الإمبرطور" و"إستاكوزا" و"أبو الدهب"، وأدى أدوارا كثيرة في المسلسلات التلفزيونية كان من بينها دوره كزوج لحماة نور الشريف في مسلسل "الحاج متولي".
كشف عن مرض ممدوح وافي "صدفة" أثناء مرافقته صديقه الحميم الفنان احمد زكي في رحلة علاجه من سرطان الرئة في الأشهر السابقة، واشتدت عليه الآلام في هذه الفترة حيث كشف الأطباء عن إصابته بمرض سرطان الجهاز الهضمي، وبعد فترة قصيرة مع المرض، توفى "وافي" في 17 أكتوبر 2004 في مستشفى القصر العيني بالقاهرة.
